青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体，其分子式为C15H22O5，由中国药学家屠呦呦在1971年发现 [1] 。青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是"世界上唯一有效的疟疾治疗药物"。

摘要

"523"项目及其成果 疟疾是危害严重的世界性流行病，全球百余国家每年约有三 1967年疟疾防治领导小组组成 [2] 亿多人感染疟疾。1964年，越南战争爆发，当时北越军队常出没于山间丛林地区，而这一地区恶性疟疾流行猖獗，且对奎宁及奎诺酮类抗疟药物如氯喹（chloroquine）等普遍具有耐药性，平民与军队的患病人数猛增，越南政府向外界请求支援。中国政府于1967年5月23日在北京成立5·23抗疟计划办公室，统一领导《5·23 抗疟计划》的实施，其全称为中国疟疾研究协作项，代号为"523"。领导小组由国家科委（正组长）、总后勤部（副组长）、国防科委、卫生部、化工部、中国科学院各派一名代表组成，直接归国家科委领导。办事机构以中国人民解放军后字236部队为主（推测为军事医学科学院代号），办公室设在后字236部队。不过，由于进展和当时的政治环境，"523"领导小组曾多次发生变动，如1971年5月22日广州召开的全国疟疾防治研究工作座谈会上，领导小组改为由卫生部（正组长）、总后卫生部（副组长）、化工部和中国科学院组成。后来，一位研究人员曾调侃，正是由于这一项目，"使得在当时到处停工的医药研究单位留下了一支队伍" [2-4] 。 1969年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国"523办公室"邀请北京中药所加入"523 1967年"523"计划研究专题 [2] 任务"的"中医中药专业组"。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长。当时的基本思路是采取民间验方，然后利用现代的有机溶剂分离药用部位并进行相应的药理筛选和临床验证，研究人员整理了多达808种可能的中药。据称她们开始并未考虑使用青蒿，因为它的抑制率极不稳定，在12~80%，直至看到东晋葛洪《肘后备急方》中将青蒿"绞汁"用药，从而得到启发，以现代科学组织筛选，改用乙醚提取。1971年10月，青蒿的动物效价由30%~40%提高到95%。1971年12月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别对感染伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）小鼠以及感染猴疟原虫（Plasmodium cyomolgi）猴的疟原虫血症（parasitemia）显示 100%的疗效 [5-7] 。 1972年初抗疟有效单体从植物青蒿中分离得到，当时的代号为"结晶Ⅱ"，后改名为"青蒿Ⅱ"，最后定名为青蒿素。1972年3月8日，《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告在"523"计划内部会议上发布。效果虽好，但在批量生产时相关药厂不愿意承担提取药品任务，使得项目组只好把实验室当成了生产车间，而由于乙醚易燃，结果在屠呦呦作报告的当日，由于操作人员不慎而引发大火，这一事故差点使得计划夭折 [8-9] 。 由于计划时间进度紧张，为了尽早应用于临床，1972年5月计划部分相关研究人员（包括屠呦呦）用自身进行 海南昌江青蒿乙醚中性部分临床疗效情况 [9] 人体试验并获得通过，8月在海南部分地区进行临床试验，在选试的 21 例疟疾患者中， 感染恶性疟或间日疟（subtertian or tertian malaria）者各占半数。经治疗后， 患者的发热症状可迅速消失， 血中疟原虫的数目锐减，而接受氯喹的对照组患者则无效（个别数据存在争议，也有个别参与人员回忆年份为1973年） [10-11] 。 1975年，由北京中药所和上海有机所借助国内仅有的几台大型仪器确定了青蒿素的分子式，年底通过单晶X射线衍射分析确定其分子结构，1978年由反常散射的X射线衍射分析确定了青蒿素的绝对构型。 1977和1979年，青蒿素的研究成果在中国《科学通报》与《化学学报》上发表，同年青蒿素的分子式被美国《化学文摘》收录 [12-13] 。 1979年9月，依国家医药管理总局建议，"523"计划列入各级民用医药科研计划之中，不再另列医药军工科研项目。1981年3月3日到3月6日，"523"计划举行最后一次小组会议；5月该会议纪要下发，"523"计划结束 [14] 。 1981年10月，世界卫生组织主办的第四届疟疾化疗研讨会在北京召开上，屠呦呦就《青蒿素的化学研究》一题作首位发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为"这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向"。在这次报告中，屠呦呦提出应研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到国际同行的重视，中国开始自行研发复方药物，开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，医学刊物《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织开始全面禁止使用单方青蒿素，改用青蒿素的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT），并推荐多种联合治疗， 即每种方案包括青蒿素类化合物， 配以另1 种化学药物。这说明当年中国科学家的预见是对的。 1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得"全国十大科技成就奖"，1997年获得"新中国十大卫生成就"之一称号 [1] [15] 。 2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖 [16] 。 2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，"or her discoveries concerning a novel therapy against Malaria"，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖 [17-18] 。 2016年，科学杂志《eLife》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法 [19-20] 。 2019年，新华社6月17日电，经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在"抗疟机理研究""抗药性成因""调整治疗手段"等方面终获新突破，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和"青蒿素抗药性"治疗应对方案，引发业内关注。 [21] 青蒿素的发现历程 关于青蒿素的发现过程，相关图书有《呦呦有蒿：屠呦呦与青蒿素》（2015年） [22] 、《呦呦寻蒿记：见证屠呦呦向蒿求药之路》（2016年） [23] 、《"523"任务与青蒿素研发访谈录》（2016年） [24] 、《屠呦呦与青蒿素》（2016年） [25] 、《你的名字叫青蒿——屠呦呦的故事》（2016年） [26] 、《辛酸与荣耀——中国科学的诺奖之路》（2016年） [27] 、《药园仙草：青蒿与青蒿素的前世今生》（2016年） [28] 、《继承与创新：五二三任务与青蒿素研发》（2017年） [29] 、《迟到的报告：中国523项目50周年纪念版》（2018年） [30] 等。 理化性质 编辑 青蒿素是一种无色针状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。 制备熔点为156-157℃， [a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。 青蒿素的化学结构(2张) 本品在丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷中易溶，在甲醇、乙醇、稀乙醇、乙醚及石油醚中溶解，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶 [31] 。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解 [32] 。

关键词